DPP9 secuestra el extremo C de NLRP1 para reprimir la activación del inflamatorio

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El dominio de unión de nucleótidos y el dominio de repetición de pirina rico en leucina que contiene la proteína 1 (NLRP1) es un sensor inflamatorio clave.
• La activación de NLRP1 conduce a la activación de la caspasa-1, la maduración de las citoquinas y la piroptosis, y su desregulación causa enfermedades inflamatorias.
• Las dipeptidil peptidasas citosólicas 8 y 9 (DPP8/DPP9) interactúan con NLRP1, pero su papel en la activación de NLRP1 no está claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la regulación NLRP1 por DPP8/DPP9.
• Comprender el mecanismo por el cual los inhibidores de DPP8/DPP9 activan NLRP1.
• Investigar el papel del fragmento NLRP1 C-terminal (NLRP1 CT) en la activación del inflamatorio.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica (crio-EM) para determinar la estructura del complejo NLRP1-DPP9 humano.
• Ensayos bioquímicos para estudiar la interacción entre los inhibidores de NLRP1, DPP9 y DPP8/DPP9.
• Ensayos funcionales para evaluar la activación del inflamatorio.

Principales resultados:

• Las estructuras cryo-EM revelaron un complejo ternario de DPP9, NLRP1 de longitud completa y NLRP1 CT.
• La unión de NLRP1 CT a DPP9 requiere NLRP1 de longitud completa, indicando la regulación por su relación.
• Val-boroPro (VbP) interrumpe la interacción NLRP1 CT-DPP9 impidiendo que el extremo N de NLRP1 CT entre en el sitio activo de DPP9, promoviendo así la activación del inflamatorio NLRP1.

Conclusiones:

• El DPP9 actúa como punto de control al apagar los niveles bajos de NLRP1 CT.
• La activación de NLRP1 está regulada por el equilibrio entre el NLRP1 de longitud completa y su fragmento terminal C.
• Los inhibidores de DPP8/ DPP9 como el VbP activan el inflamatorio NLRP1 desestabilizando la interacción inhibidora con el CT NLRP1.