El complejo XIST específico de las células B obliga a la inactivación X y restringe las células B atípicas

Área de la Ciencia:

• La genética
• Inmunología
• La epigenética

Sus antecedentes:

• El ARN largo no codificante XIST inicia la inactivación del cromosoma X (XCI) durante el desarrollo temprano.
• Anteriormente, el XIST se consideraba en gran medida prescindible después del establecimiento inicial del XCI.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel continuo del XIST en las células B humanas adultas.
• Explorar la función de XIST en la regulación de los genes inmunes vinculados a X y su posible participación en enfermedades.

Principales métodos:

• XIST proteómica dirigida por ARN y detección de la interferencia CRISPR (CRISPRi).
• Análisis de los datos del transcriptoma de una sola célula de pacientes con lupus eritematoso sistémico y COVID-19.
• Se investigó la regulación génica dependiente de XIST, incluida la metilación del ADN y la desacetilación de las histonas.

Principales resultados:

• El XIST se requiere continuamente en las células B humanas adultas para silenciar genes inmunes específicos vinculados al X, incluido el TLR7.
• Los genes dependientes de XIST se caracterizan por la falta de metilación del ADN promotor y requieren una desacetilación continua de histonas.
• TRIM28 fue identificado como un componente clave de los complejos XIST en las células B, mediando la pausa de Pol II en los promotores de genes ligados a X.
• La desregulación de XIST y el escape de genes dependientes de XIST se observaron en las células B de memoria atípica CD11c + (ABC) de pacientes femeninas con lupus o COVID-19.
• La inactivación de XIST combinada con el agonismo de TLR7 promovió ABC con conmutación de isotipo.

Conclusiones:

• XIST exhibe funciones específicas del tipo de célula a través de distintos complejos de lncRNA-proteína.
• El XIST juega un papel crucial y continuo en la regulación de la expresión de genes inmunes en las células B adultas.
• La desregulación de XIST contribuye a la patogénesis de la enfermedad y destaca su importancia en las diferencias biológicas basadas en el sexo y la medicina.