La anatomía antigénica del dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Virología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los anticuerpos son vitales para la defensa inmune contra el SARS-CoV-2.
• Los anticuerpos monoclonales (mAbs) se están explorando como terapias.
• Comprender la unión de los anticuerpos a la proteína del pico del SARS-CoV-2 es crucial.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los anticuerpos monoclonales humanos dirigidos a la proteína del pico del SARS-CoV-2, en particular el dominio de unión al receptor (RBD).
• Mapear los sitios de unión de anticuerpos en el RBD y analizar la base estructural de la neutralización.
• Evaluar la eficacia protectora de los anticuerpos neutralizantes potentes en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Identificación y cribado de 377 anticuerpos monoclonales humanos contra la proteína del pico del SARS-CoV-2.
• Desarrollo de un método basado en datos de competencia para mapear los sitios de vinculación de RBD.
• Análisis estructural mediante cristalografía de rayos X y microscopía criolectrónica de 19 complejos de antígeno Fab.

Principales resultados:

• Se caracterizaron 80 anticuerpos que se unen a la RBD, con sitios de unión enfocados entre los mAbs altamente neutralizantes.
• Se identificó que los mAbs neutralizantes más potentes bloquean la interacción del receptor viral, con uno dirigido a un epítopo de dominio N-terminal único.
• El análisis estructural reveló nuevos modos de unión para los potentes anticuerpos neutralizantes.

Conclusiones:

• Los anticuerpos monoclonales neutralizantes altamente efectivos contra el SARS-CoV-2 se dirigen principalmente a la RBD y bloquean la entrada del virus.
• Muchos anticuerpos neutralizantes potentes utilizan genes V comunes y están cerca de la línea germinal, lo que sugiere un potencial de amplia aplicabilidad.
• Los mAbs fuertemente neutralizantes demostraron protección profiláctica y terapéutica en modelos animales, apoyando su potencial terapéutico.