El mapeo antigénico del dominio N-terminal revela un sitio de vulnerabilidad para el SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Virología e Inmunología
• Desarrollo de vacunas
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína del pico (S) del SARS-CoV-2 es el objetivo principal para neutralizar los anticuerpos en pacientes con COVID-19.
• Existe un conocimiento limitado con respecto a los anticuerpos neutralizantes dirigidos a epítopos fuera de la RBD y sus funciones protectoras.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar los anticuerpos monoclonales humanos (mAbs) dirigidos al dominio S N-terminal (NTD) del SARS-CoV-2.
• Investigar la capacidad de neutralización y el potencial protector de los anticuerpos específicos de las ENT.
• Definir el paisaje antigénico de la NTD e identificar los principales supersitios de neutralización.

Principales métodos:

• Aislamiento y caracterización de 41 anticuerpos monoclonales humanos (mAbs) de las células B de memoria dirigidas al NTD SARS-CoV-2.
• Mapeo antigénico de la NTD para identificar supersitios de neutralización conservados.
• Evaluación in vitro de la potencia de neutralización, la inhibición de la fusión entre células y las funciones efectoras.
• Los estudios de protección in vivo en hámsters sirios fueron desafiados por el SARS-CoV-2.

Principales resultados:

• Un subconjunto de los mAbs específicos de NTD identificados demostró una neutralización ultrapotente del SARS-CoV-2.
• Un mapa antigénico reveló un supersitio conservado (sitio i) reconocido por todos los mAbs neutralizantes específicos de NTD caracterizados.
• Estos mAbs específicos de NTD inhibieron la propagación viral, activaron las funciones efectoras y proporcionaron protección en un modelo de hámster, aunque surgieron mutantes de escape.
• Las principales variantes del SARS-CoV-2 (B.1.1.7, B.1.351, P.1) exhiben mutaciones dentro del supersitio de la NTD, lo que indica una presión evolutiva.

Conclusiones:

• El NTD del SARS-CoV-2 alberga supersitios conservados dirigidos por potentes anticuerpos neutralizantes.
• Los mAbs neutralizantes específicos de la NTD contribuyen significativamente a la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2.
• Estos hallazgos subrayan la importancia de los anticuerpos dirigidos a la NTD para el desarrollo de vacunas y terapias efectivas contra el SARS-CoV-2 y sus variantes.