El antibiótico darobactina imita una hebra β para inhibir la insertasa de la membrana externa

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Biología estructural
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La resistencia a los antimicrobianos requiere nuevos antibióticos dirigidos a las bacterias gramnegativas.
• La membrana externa de las bacterias Gram negativas presenta desafíos y oportunidades únicas para el desarrollo de fármacos.
• La insertasa bacteriana BamA es un componente clave del complejo BAM esencial involucrado en la biogénesis de proteínas de la membrana externa.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de acción a nivel atómico del compuesto natural darobactina.
• Para entender cómo la darobactina inhibe la función de la insertasa bacteriana BamA.
• Proporcionar ideas para el diseño racional de nuevos antibióticos dirigidos a BamA.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia y la cristalografía de rayos X para determinar la estructura del complejo darobactina-BamA.
• La espectrometría de masas nativa y los experimentos in vivo proporcionaron información funcional.
• Se emplearon simulaciones de dinámica molecular para analizar las interacciones y dinámicas de unión.

Principales resultados:

• Darobactin adopta una conformación rígida de la hebra β, imitando las señales de reconocimiento nativas del sustrato.
• Darobactin se une a la puerta lateral de BamA, desplazando una molécula lipídica y utilizando la membrana como un bolsillo de unión extendido.
• La interacción está mediada principalmente por contactos de columna vertebral robustos, que confieren resistencia a las mutaciones.

Conclusiones:

• La puerta lateral de BamA se identifica como un sitio funcional crítico para la orientación de antibióticos.
• El mecanismo de Darobactin proporciona un plan para el desarrollo de nuevos antibióticos contra las bacterias Gram-negativas.
• Este estudio allana el camino para diseñar fármacos que exploten este talón de Aquiles bacteriano.