Una helicasa desenrolla el ARN repetido de hexanucleótidos G-cuadruplexos y facilita la traducción no asociada a la...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• La expansión repetida del hexanucleótido del gen C9orf72 es una causa principal de ELA y FTD.
• La traducción no asociada a la repetición (RAN) produce proteínas de repetición dipeptídicas tóxicas (DPR), pero su regulación no está clara.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la ARN helicasa DHX36 en la traducción RAN asociada a la repetición de C9orf72.
• Determinar si la DHX36 es un objetivo terapéutico potencial para la ELA y la FTD ligadas a C9orf72.

Principales métodos:

• Se evaluó la afinidad de unión de DHX36 y la actividad de desenrollo en el ARN repetido G4C2.
• Se examinó la interacción de DHX36 con el ARN G4C2 en modelos celulares.
• Reducción de los niveles de DHX36 en las células iPSC y las neuronas motoras derivadas del paciente.
• Se midieron los niveles de proteína DPR en las células con expresión alterada de DHX36.
• Se analizó la expresión de DHX36 en los tejidos de los pacientes.

Principales resultados:

• DHX36 se une al ARN de repetición G4C2, particularmente su forma G-cuadruplex, y desenrolla estas estructuras.
• DHX36 es esencial para la traducción de C9orf72 RAN.
• La reducción de DHX36 en células derivadas de pacientes disminuyó los niveles de proteína DPR.
• La DHX36 está regulada al alza en los tejidos de pacientes con ELA ligados a C9orf72.

Conclusiones:

• DHX36 actúa como un regulador positivo de la traducción de C9orf72 RAN mediante la resolución de las estructuras G-cuadruplex.
• DHX36 es un objetivo terapéutico potencial para la ELA y la FTD ligadas a C9orf72.