La estructura de los poros de la gasdermina D revela una liberación preferencial de la interleucina-1 madura

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata
• Biología molecular y celular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los inflammasomas activan las caspasas, dividiendo la gasdermina D (GSDMD).
• El GSDMD forma poros, liberando citoquinas IL-1 y impulsando la piroptosis.
• Caspase-1 procesa los precursores de la familia IL-1 en citoquinas maduras.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de microscopía criolectrónica de los estados de poro y preporo del GSDMD.
• Investigar el mecanismo de liberación de citoquinas IL-1 mediadas por GSDMD.
• Elucidar el papel de la carga porosa GSDMD en la selectividad de la carga.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica (crio-EM) para la resolución de las estructuras GSDMD.
• Ensayos de permeabilización de liposomas para evaluar la liberación de la carga.
• Experimentos con los macrófagos para estudiar la secreción de IL-1β.
• Mutagénesis dirigida al sitio de residuos ácidos de GSDMD.

Principales resultados:

• Las estructuras GSDMD revelan distintas conformaciones de poro y preporo con elementos de unión a la membrana.
• El conducto poroso GSDMD está predominantemente cargado negativamente.
• Los poros GSDMD exhiben un filtrado electrostático, que favorece la liberación de moléculas cargadas positivamente / neutrales e IL-1β / IL-18 maduras sobre los precursores.
• La mutación de los residuos ácidos de GSDMD dificulta la liberación selectiva de IL- 1β.

Conclusiones:

• La formación de poros GSDMD es crucial para la liberación de IL-1 mediada por el inflamatorio.
• Las interacciones electrostáticas, mediadas por el poro GSDMD cargado negativamente, rigen el transporte selectivo de citoquinas.
• El GSDMD actúa como un canal selectivo de tamaño y carga, influyendo en las respuestas inmunes innatas.