Los LanCL agregan glutatión a los ácidos deshidroaminos generados en los sitios fosforilados en el proteoma

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Proteomía

Sus antecedentes:

• La reparación mediada por enzimas es común para los ácidos nucleicos pero rara para las proteínas.
• El daño a las proteínas, como la eliminación de Ser/Thr fosforilado a deshidroalanina/deshidrobutirina (Dha/Dhb), ocurre con el envejecimiento y la enfermedad.
• Las funciones de las enzimas eucariotas similares a LanC (LanCL) son desconocidas, a diferencia de las enzimas bacterianas LanC involucradas en los péptidos antimicrobianos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la función de las enzimas LanCL eucariotas.
• Para explorar el papel de las LanCLs en la reparación del daño de las proteínas.
• Comprender el significado fisiológico de la reparación de proteínas mediada por LanCL.

Principales métodos:

• Desarrollo de métodos quimioenzimáticos para la incorporación selectiva de Dha/Dhb en las proteínas.
• Utilizó la cinasa MAPK-MEK1 humana para estudiar el daño de eliminación y la actividad de LanCL.
• Proteínas endógenas analizadas (el eliminyloma) para identificar el daño de las reacciones de eliminación.

Principales resultados:

• Las LanCL catalizan la adición de glutatión a Dha/Dhb en las proteínas, formando una C-glutationilación irreversible.
• El "daño de eliminación" diseñado en MAPK-MEK1 condujo a una activación aberrante, que fue revertida por la C-glutationilación mediada por LanCL.
• El eliminylome indica que el daño de la proteína por eliminación es una fuente de reactividad electrofílica.

Conclusiones:

• Las LanCL funcionan como enzimas que reparan el daño de las proteínas mediante la eliminación de electrófilos reactivos generados por reacciones de eliminación.
• La C-glutationilación mediada por LanCL protege al proteoma de los efectos potencialmente desreguladores del daño de la eliminación.
• El papel esencial de las LanCL se pone de manifiesto por la muerte prematura en los ratones con knockout de LanCL, lo que subraya la importancia fisiológica de reparar este daño proteico.