La defensa de la ferroposis mediada por DHODH es una vulnerabilidad objetivo en el cáncer

Área de la Ciencia:

• Mecanismos de muerte celular
• Biología del cáncer
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La ferroptosis es una forma regulada de muerte celular impulsada por la peroxidación lipídica, que actúa como un mecanismo de supresión tumoral.
• La glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y la proteína supresora de la ferroposis 1 (FSP1) son sistemas clave de defensa contra la ferroposis.
• Los inhibidores de GPX4 agotan el N-carbamoil-L-aspartato, afectando la biosíntesis de la pirimidina e influyendo en la ferroposis.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) en la regulación de la ferroposis.
• Explorar la interacción de DHODH con GPX4 y su impacto en la ferroptosis de las células cancerosas.
• Evaluar los inhibidores de DHODH como una estrategia terapéutica potencial para el cáncer.

Principales métodos:

• Utilizó inhibidores de GPX4 y moduladores de DHODH (dihidroorotato, orotato, brequinar) en modelos de células cancerosas.
• Se evaluó la inducción de la ferroposis, la peroxidación lipídica y los intermediarios de la biosíntesis de la pirimidina.
• Investigó la localización y la función de DHODH dentro de las mitocondrias.

Principales resultados:

• La inactivación de DHODH induce la ferroptosis en las células cancerosas con bajo nivel de GPX4 y sinergiza con los inductores en las células con alto nivel de GPX4.
• La DHODH funciona independientemente de la GPX4 y la FSP1 citosólicas, inhibiendo la ferroptosis en la membrana interna mitocondrial.
• El DHODH reduce la ubiquinona a ubiquinol, un antioxidante que atrapa los radicales, evitando así la ferroposis.
• El inhibidor DHODH brequinar suprime selectivamente el crecimiento tumoral bajo en GPX4 a través de la ferroptosis.
• La combinación de brequinar y sulfasalazina induce sinérgicamente la ferroptosis y suprime el crecimiento tumoral alto en GPX4.

Conclusiones:

• Se identificó un mecanismo de defensa de ferroptosis mediado por DHODH localizado en las mitocondrias.
• El DHODH actúa en paralelo con el GPX4 mitocondrial para prevenir la ferroptosis.
• La orientación de la DHODH presenta una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento del cáncer, especialmente en las terapias combinadas.