Interpretación del riesgo de diabetes tipo 1 con genética y epigenomía unicelular

Área de la Ciencia:

• Genómica y Epigenómica
• Inmunología y Endocrinología

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identifican numerosas variantes de riesgo genético no codificantes para enfermedades complejas como la diabetes tipo 1 (DT1).
• Comprender el impacto funcional de estas variantes requiere mapas detallados de la regulación génica en tipos de células relevantes para la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Integrar los datos GWAS a gran escala para la DT1 con el perfil epigenómico de una sola célula.
• Identificar elementos cis-reguladores candidatos (cRE) activos en las células pancreáticas y inmunes.
• Investigar el papel del páncreas exocrino en la patogénesis de la T1D.

Principales métodos:

• Se llevó a cabo un GWAS de T1D en 520 580 muestras.
• Se realizó un ensayo de cromatina accesible por transposasa con secuenciación (snATAC-seq) en 131.554 núcleos de células mononucleares del páncreas y de la sangre periférica.
• Los resultados de GWAS integrados con los datos de snATAC-seq para identificar cCREs enriquecidos.

Principales resultados:

• Las variantes de riesgo de DT1 fueron enriquecidas en cCREs activos en células T y células pancreáticas exocrinas (acinares y ductales).
• Varias variantes de riesgo de DT1 se superponen con cCREs específicos de la exocrina vinculados a la expresión génica específica de la exocrina.
• En el locus CFTR, una variante de riesgo de DT1 (rs7795896) regulaba la expresión de CFTR en las células ductales, con el alelo de riesgo disminuyendo la actividad del potenciador y la expresión de CFTR.

Conclusiones:

• El páncreas exocrino juega un papel importante en la patogénesis de la DT1.
• La epigenómica de una sola célula combinada con GWAS a gran escala es un enfoque poderoso para descubrir los orígenes celulares de enfermedades complejas.
• Los elementos reguladores específicos en las células ductales influyen en el riesgo de DT1 a través de la regulación CFTR.