NOTUM de las células mutantes Apc sesga la competencia clonal para iniciar el cáncer

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El supresor tumoral de la poliposis adenomatosa coli (APC) es frecuentemente mutado en el cáncer colorrectal (CRC).
• La pérdida de APC en las células madre intestinales promueve la formación de adenoma a través de la señalización WNT, pero paradójicamente, la reducción de la secreción de ligando WNT ayuda a la colonización celular mutante (fijación).

Objetivo del estudio:

• Investigar el mecanismo por el cual las células mutantes Apc logran la ventaja clonal y la fijación en el nicho de la cripta intestinal.
• Identificar los mediadores moleculares que permiten la expansión de las células mutantes Apc sobre sus contrapartes de tipo salvaje.

Principales métodos:

• Análisis transcriptómico de Apc-mutante frente a las células intestinales de tipo salvaje.
• Cultivo de organoides in vitro y experimentos en el medio acondicionado.
• Estudios in vivo relacionados con la inhibición genética o farmacológica de NOTUM.

Principales resultados:

• Las células mutantes de Apc mostraron un enriquecimiento para las transcripciones antagonistas de WNT, especialmente NOTUM.
• Medio acondicionado de células mutantes Apc, mediante NOTUM, que suprime el crecimiento de organoides de tipo salvaje.
• Los clones mutantes de Apc que secretan NOTUM inhiben la proliferación celular de tipo salvaje y promueven la diferenciación, superándolos en la ocupación del nicho.

Conclusiones:

• NOTUM es un mediador clave en la fijación temprana de células mutantes de Apc en el cáncer colorrectal.
• La orientación hacia NOTUM puede restaurar la competitividad de las células de tipo salvaje e inhibir la formación de adenomas.
• La inhibición de NOTUM presenta una estrategia preventiva potencial para las personas con alto riesgo de CCR.