La edición de la base de las células madre hematopoyéticas salva la enfermedad de células falciformes en ratones

Área de la Ciencia:

• La genética
• Hematología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de células falciformes (SCD) es un trastorno genético de la sangre causado por una mutación en el gen de la beta-globina (HBB).
• Los tratamientos actuales para la SCD son limitados y a menudo implican el manejo de los síntomas o el trasplante de médula ósea, que conlleva riesgos significativos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la eficacia de la edición de la base de adenina (ABE8e-NRCH) para convertir el alelo HBB^S patógeno en pacientes con ECS en el HBB^G no patógeno (variante de Makassar).
• Evaluar la durabilidad y el impacto fisiológico de esta estrategia de edición de genes en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Entrega ex vivo de ARNm editor de bases y ARN guía a las células madre y progenitoras hematopoyéticas derivadas del paciente (HSPC).
• Trasplante de HSPCs editados en ratones con inmunodeficiencia y en un modelo de ratón SCD humanizado.
• Evaluación de la eficacia de la edición de genes, de la expresión de HBB^G, de la reducción de la falciforme y de los parámetros hematológicos.

Principales resultados:

• Se ha logrado una conversión del 80% de HBB^S a HBB^G en pacientes con CPSH ex vivo.
• Se ha demostrado una edición genética duradera (68% HBB^G) y una reducción de cinco veces en el número de crías falciformes inducidas por hipoxia 16 semanas después del trasplante en ratones.
• Se observaron parámetros hematológicos casi normales y patología esplénica reducida en ratones que recibieron células editadas, con una edición del 20% suficiente para el rescate fenotípico.

Conclusiones:

• La edición de base ofrece un prometedor tratamiento autólogo de una sola vez para la SCD mediante la corrección de la mutación HBB^S a HBB^G.
• Este enfoque evita las rupturas de doble cadena de ADN, minimizando los riesgos como la activación de p53 y las grandes deleciones asociadas con la edición de genes basada en nucleasa.
• Los hallazgos apoyan el potencial de una terapia génica segura y efectiva para la anemia falciforme.