La separación de fase impulsa el bucle de cromatina aberrante y el desarrollo del cáncer

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Investigación del cáncer
• La epigenética

Sus antecedentes:

• El desarrollo del cáncer está relacionado con cambios genéticos que afectan a proteínas con regiones intrínsecamente desordenadas (IDR).
• Las quimeras de nucleoporinas, como NUP98-HOXA9 que se encuentran en la leucemia, contienen estos IDR, pero su papel en la oncogénesis es desconocido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) en NUP98-HOXA9 en la transformación leucémica.
• Comprender cómo estos IDR influyen en el comportamiento del factor de transcripción y la organización de la cromatina.

Principales métodos:

• Estudió la función de las IDR en NUP98-HOXA9 en la separación de fase líquido-líquido (LLPS) y la transformación leucémica.
• Utilizó una quimera HOX artificial con un IDR no relacionado para evaluar los efectos impulsados por LLPS.
• Se empleó Hi-C secuenciado en profundidad para analizar las interacciones de cromatina en todo el genoma.

Principales resultados:

• Las IDR en NUP98-HOXA9 son esenciales para la formación de condensados separados por fase e inducir la leucemia.
• El LLPS de NUP98-HOXA9 aumenta su ocupación de cromatina y crea patrones de tipo superpotenciador en los genes leucemogénicos.
• El NUP98-HOXA9 separado por fase induce bucles de cromatina independientes del CTCF en los proto-oncogenes.

Conclusiones:

• El cáncer puede utilizar mutaciones para crear condensados de factores de transcripción oncogénicos a través de LLPS, mejorando la orientación génica y alterando la estructura de la cromatina 3D.
• Este mecanismo de separación de fase que impulsa la oncogénesis puede ser ampliamente aplicable a varias enfermedades que involucran moléculas competentes para LLPS.