Un interruptor de transcripción gobierna la activación de los fibroblastos en las enfermedades del corazón

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La epigenética
• Investigación de la fibrosis

Sus antecedentes:

• La señalización de estrés en los órganos enfermos desencadena transiciones de estado celular desadaptativas, incluida la activación de fibroblastos, empeorando el daño del órgano.
• La activación de los fibroblastos es una respuesta al estrés común pero poco comprendida en enfermedades pulmonares, hepáticas, renales y cardíacas.
• La inhibición de la proteína del bromodomaín y del dominio extraterminal (BET) es prometedora para aliviar la disfunción cardíaca.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base mecanicista de la activación de los fibroblastos utilizando la epigenómica de una sola célula.
• Identificar los interruptores de transcripción reversibles regulados por los inhibidores BET en las células cardíacas.
• Para descubrir nuevos objetivos terapéuticos para las enfermedades fibróticas.

Principales métodos:

• Análisis epigenómicos de una sola célula de corazones tratados con inhibidores de BET.
• Perfiles de accesibilidad de la cromatina para identificar elementos dinámicos del ADN.
• Inhibición de CRISPR para evaluar el papel de elementos cis específicos y factores de transcripción.

Principales resultados:

• La inhibición de BET indujo un interruptor de transcripción reversible que controlaba la activación de los fibroblastos en el corazón.
• Elementos de ADN dinámicos identificados que se correlacionan con el rendimiento cardíaco.
• Descubrió MEOX1 como un regulador crucial de la activación de los fibroblastos, esencial para la activación inducida por TGFβ y vinculada a los programas de genes fibróticos.

Conclusiones:

• MEOX1 es un regulador central de la activación de los fibroblastos en la disfunción cardíaca.
• La regulación dependiente de BET de MEOX1 en los fibroblastos ofrece estrategias terapéuticas potenciales.
• La upregulación de MEOX1 en fibroblastos pulmonares, hepáticos y renales humanos activados sugiere una amplia aplicabilidad para el tratamiento de enfermedades fibróticas.