La secuenciación de 640.000 exomas identifica las variantes GPR75 asociadas con la protección contra la obesidad

Área de la Ciencia:

• La genética
• Trastornos del metabolismo
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Los rasgos complejos como la adiposidad corporal están influenciados por variantes raras de codificación de proteínas.
• La secuenciación del exoma humano a gran escala ofrece información sobre las asociaciones genéticas con tales rasgos.

Objetivo del estudio:

• Identificar variantes de codificación raras asociadas con el índice de masa corporal (IMC) a través de la secuenciación de exomas a gran escala.
• Explorar el potencial de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) como objetivos terapéuticos para la obesidad.

Principales métodos:

• Secuenciación del exoma de 645,626 individuos del Reino Unido, Estados Unidos y México.
• Análisis estadístico para estimar las asociaciones entre las variantes de codificación raras y el IMC.
• Validación funcional en un modelo de ratón con knockout Gpr75.

Principales resultados:

• Se identificaron 16 genes con asociaciones significativas en todo el exoma con el IMC.
• Las variantes de truncamiento de proteínas en el receptor acoplado a proteínas G 75 (GPR75) se relacionaron con un IMC más bajo y una probabilidad de obesidad reducida.
• Los ratones eliminados por Gpr75 mostraron resistencia al aumento de peso y un mejor control glucémico en una dieta alta en grasas.

Conclusiones:

• Las variantes raras de GPR75 tienen un impacto significativo en el IMC y el riesgo de obesidad.
• La inhibición de GPR75 presenta una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de la obesidad.
• Los GPCR expresados en el cerebro son objetivos importantes para la investigación metabólica.