Los receptores similares al cGAS detectan el ARN y controlan la señalización 3'2'-cGAMP en Drosophila

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) es un sensor de ADN citosólico clave que regula la inmunidad innata.
• La función de las proteínas homólogas de cGAS en los genomas animales sigue sin caracterizarse en gran medida.
• La detección inmune innata se basa en los receptores de reconocimiento de patrones para detectar patrones moleculares asociados con patógenos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de los receptores similares al cGAS (cGLR) como sensores inmunes innatos.
• Caracterizar los mecanismos moleculares de la señalización mediada por cGLR.
• Identificar nuevos ligandos y segundos mensajeros involucrados en la inmunidad innata.

Principales métodos:

• Genómica comparativa para la identificación de los homólogos del cGAS.
• Ensayos bioquímicos para caracterizar la actividad enzimática y la especificidad del ligando.
• Cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de los cGLR y sus complejos.
• Las pruebas genéticas avanzadas en Drosophila melanogaster.
• Pruebas antivirales en vivo.

Principales resultados:

• Los cGLR son sensores inmunes innatos que reconocen diversos patrones moleculares y sintetizan distintos dinucleótidos cíclicos.
• El análisis estructural reveló un núcleo de señalización conservado con superficies de unión de ligando diversificadas en cGLR.
• cGLR1 fue identificado como un sensor de ARN de doble cadena en Drosophila, que produce 3'2'-cGAMP.
• La unión de 3' 2'- cGAMP a dSTING mejora la inmunidad antiviral in vivo.

Conclusiones:

• Los cGLR representan una familia diversa de receptores de reconocimiento de patrones de metazoos.
• cGLRs amplían el repertorio conocido de sensores inmunes innatos más allá del reconocimiento de ADN.
• El descubrimiento de cGLR y sus únicos segundos mensajeros proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos de defensa del huésped.