Hacer o no hacer un nudo: múltiples conformaciones del elemento de ARN de cambio de marco del SARS-CoV-2

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Virología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El elemento de ARN que cambia el marco del SARS-CoV-2 (FSE) es crucial para la replicación viral al regular la traducción entre los marcos de lectura abierta 1a y 1b.
• Comprender la estructura y la dinámica de la EEF es clave para desarrollar terapias antivirales efectivas contra el COVID-19.
• Las suposiciones anteriores favorecían una estructura específica de pseudonodo tipo H de 3 tallos para el FSE.

Objetivo del estudio:

• Investigar el paisaje estructural y la dinámica conformacional de la EEF del SARS-CoV-2.
• Identificar las estructuras de ARN alternativas adoptadas por el FSE durante la traducción.
• Explorar posibles intervenciones terapéuticas dirigidas a las reorganizaciones estructurales de la EEF.

Principales métodos:

• Modelado de la estructura del ARN basado en la teoría de gráficos ("RAG" - ARN-As-Graphs).
• Empleado en experimentos de sondeo de la estructura química.
• Se analizaron genomas virales completos para identificar motivos estructurales competidores.

Principales resultados:

• Se ha identificado un pseudonodo viable de tipo 3 HL (3_3) para construcciones más largas, junto con el supuesto pseudonodo de tipo H (3_6).
• Se observó un ARN de unión de 3 vías no anudado (3_5) como conformación menor.
• Estas estructuras comparten los vástagos 1 y 3, con variaciones en el vástago 2 que potencialmente median las interacciones de los ribosomas y el cambio conformacional. Un motivo de bucle de tallo (2_2) compite en genomas de toda la longitud.

Conclusiones:

• El SARS-CoV-2 FSE existe en múltiples conformaciones, lo que desafía las suposiciones estructurales anteriores.
• Las variaciones en la estructura de la FSE, en particular el tallo 2, están implicadas en las interacciones ribosómicas y la eficiencia del cambio de marco.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos de replicación viral y destacan tres nuevas vías para la intervención terapéutica contra el SARS-CoV-2.