Diferentes estados de plegado de la misma secuencia proteica determinan el destino amiloide reversible o irreversible

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las fibrillas amiloides, caracterizadas por una estructura cruzada de beta, se forman por autoensamblaje de proteínas.
• Las enfermedades relacionadas con la amiloide son frecuentes y actualmente incurables debido a la estabilidad de estas fibrillas.
• La posibilidad de amiloides lables (reversibles) está vinculada a proteínas con dominios de baja complejidad, pero el mecanismo se entiende mal.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las proteínas globulares pueden formar fibrillas amiloides tanto reversibles como irreversibles.
• Comprender el papel de las vías de plegamiento de proteínas en la labilidad y reversibilidad amiloide.
• Para aclarar las diferencias estructurales entre las fibrillas amiloides reversibles e irreversibles.

Principales métodos:

• Uso de lisozima humana y lisozima de clara de huevo de gallina.
• Autoensamblaje inducido en las fibrillas amiloides a través de diferentes vías de plegamiento.
• Estructura de las fibrillas caracterizada a nivel molecular y mesoscópico, incluida la arquitectura transversal β y el polimorfismo.

Principales resultados:

• Se ha demostrado que la misma secuencia de proteínas puede producir fibrillas amiloides reversibles e irreversibles en función de la trayectoria de plegado.
• Se confirmó la estructura transversal β en ambos tipos de fibrillas, pero se identificaron estructuras de núcleo de fibrillas distintas y disposiciones de hojas β.
• Se observaron diferencias significativas en el polimorfismo mesoscópico y la labilidad entre los dos estados amiloides.

Conclusiones:

• Las vías de plegamiento de proteínas son determinantes críticos de la labilidad y la reversibilidad de las fibrillas amiloides.
• Existe un vínculo mecánico entre los estados de plegamiento de proteínas y la naturaleza reversible / irreversible de los amiloides.
• Este hallazgo desafía la noción de que la secuencia de proteínas por sí sola dicta la estabilidad amiloide y ofrece nuevas perspectivas para las estrategias terapéuticas.