La activación del EGFR limita la respuesta del cáncer de hígado al lenvatinib

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• El carcinoma hepatocelular (HCC) es un cáncer de hígado agresivo con opciones de tratamiento limitadas.
• Lenvatinib, un inhibidor multi-objetivo de la tirosina quinasa, ofrece un beneficio clínico modesto para el CCH avanzado.
• La identificación de nuevas estrategias terapéuticas es crucial para mejorar los resultados de los pacientes con CHC.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas dianas y combinaciones terapéuticas para el carcinoma hepatocelular (HCC).
• Investigar la letalidad sintética del lenvatinib con otras terapias dirigidas en el cáncer de hígado.
• Evaluar la eficacia de la combinación de lenvatinib con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Principales métodos:

• Se utilizó una prueba genética CRISPR-Cas9 centrada en el quínoma para identificar las interacciones letales sintéticas con lenvatinib.
• Los experimentos in vitro e in vivo evaluaron los efectos antiproliferativos de lenvatinib más gefitinib en modelos de cáncer de hígado.
• Un ensayo clínico (NCT04642547) evaluó el tratamiento combinado en pacientes con CHC avanzado.

Principales resultados:

• Se encontró que la inhibición del EGFR era letal sintéticamente con lenvatinib en el cáncer de hígado.
• La combinación de lenvatinib y gefitinib demostró potentes efectos antiproliferativos in vitro e in vivo.
• Mecanísticamente, la inhibición del EGFR bloquea la activación de retroalimentación del eje EGFR-PAK2-ERK5 inducida por el lenvatinib.
• El tratamiento clínico de pacientes con CHC avanzado que no respondieron al lenvatinib con la combinación produjo respuestas significativas.

Conclusiones:

• La combinación de lenvatinib y gefitinib representa una estrategia terapéutica prometedora para el CCH avanzado.
• Esta combinación es particularmente relevante para aproximadamente el 50% de los pacientes con CHC con altos niveles de EGFR.
• Dirigirse al eje EGFR-PAK2-ERK5 ofrece un nuevo enfoque para superar la resistencia al lenvatinib en el cáncer de hígado.