Programas de transcripción de TIL específico para el neoantígeno en cánceres de pulmón tratados con anti-PD-1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Investigación del cáncer
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La inmunoterapia de bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) activa las células T CD8, incluidas las que atacan a los neoantígenos asociados a la mutación (MANA).
• Los factores del microambiente tumoral y la disfunción global de las células T pueden limitar las respuestas de las células T antitumorales.
• Los programas de transcripción de los linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) específicos de MANA permanecen en gran medida sin caracterizar.

Objetivo del estudio:

• Identificar y analizar los programas de transcripción de los clones de células T específicas de MANA dentro del microambiente tumoral de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) tratados con terapia neoadyuvante anti-PD-1.
• Comparar los perfiles de transcripción y los estados funcionales de las TIL específicas de MANA con las TIL específicas del virus.
• Para aclarar los mecanismos de la disfunción de las células T y la resistencia al bloqueo PD-1.

Principales métodos:

• Identificación de clones de células T específicas de MANA mediante el ensayo de expansión funcional de células T específicas de MANA.
• Utilizando la secuenciación acoplada de ARN de una sola célula y la secuenciación del receptor de células T para analizar los programas de transcripción de los clones de células T identificados dentro del microambiente tumoral.
• Comparación de los programas de transcripción entre las TIL específicas del MANA, la influenza y el virus de Epstein-Barr.

Principales resultados:

• Tanto los clones de células T específicos de MANA como los específicos del virus se identificaron en las TIL, independientemente de la respuesta al tratamiento.
• Las TIL específicas de MANA exhibieron programas de transcripción únicos, caracterizados por un programa citolítico incompletamente activado y características de las células de memoria de tejido residente (TRM) con disminución de la expresión y capacidad de respuesta del receptor de interleucina-7 (IL-7R).
• Las células T específicas de MANA de tumores que no respondieron mostraron una reducción de la señalización de los receptores de células T, un enriquecimiento en los subconjuntos de TRM de HOBIThigh y un aumento de la expresión de los puntos de control y receptores inhibidores.

Conclusiones:

• Las células T CD8 específicas de MANA poseen distintas firmas de transcripción y alteraciones funcionales dentro del microambiente tumoral, incluso después del bloqueo de PD-1.
• La alteración de la señalización de IL-7 y la regulación al alza de las moléculas inhibidoras contribuyen a la disfunción de las células T específicas de MANA, particularmente en los tumores que no responden.
• Estos hallazgos proporcionan información crítica sobre los mecanismos de resistencia al bloqueo de PD-1 y sugieren estrategias potenciales para mejorar las respuestas de las células T antitumorales.