El ajuste de la expresión génica en todo el genoma revela diversas vulnerabilidades de M. tuberculosis

Área de la Ciencia:

• Bacteriología y Genética Microbiana
• Genómica funcional y descubrimiento de fármacos

Sus antecedentes:

• Los métodos tradicionales definen los genes esenciales como todo o nada, sin identificar objetivos donde la inhibición parcial causa costos de aptitud significativos.
• Los agentes antibacterianos existentes a menudo logran una inhibición incompleta del objetivo, lo que limita la eficacia y requiere nuevas estrategias de identificación del objetivo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y aplicar un método de genómica funcional para evaluar sistemáticamente la vulnerabilidad genética de Mycobacterium tuberculosis (Mtb).
• Identificar nuevos objetivos de fármacos antibacterianos de alto valor basados en la vulnerabilidad genética cuantitativa.
• Comparar la vulnerabilidad genética entre diferentes cepas de Mtb y correlacionarla con la susceptibilidad antibacteriana.

Principales métodos:

• Desarrolló un sistema basado en la interferencia CRISPR (CRISPRi) para la titulación de la expresión génica en Mtb.
• Resultados de aptitud bacteriana cuantificados en respuesta a diferentes niveles de inhibición génica.
• Se realizaron análisis comparativos de la vulnerabilidad genética entre los aislados de Mtb de referencia y los hipervirulentos.

Principales resultados:

• Identificó numerosos genes esenciales altamente vulnerables en varios procesos celulares, incluidos nuevos objetivos para el descubrimiento de fármacos.
• Descubrieron genes esenciales invulnerables, lo que podría explicar los fracasos del pasado en el descubrimiento de medicamentos.
• Se demostró que la vulnerabilidad genética no se conserva completamente en las cepas Mtb y puede predecir la susceptibilidad antibacteriana diferencial.

Conclusiones:

• La vulnerabilidad genética proporciona una medida cuantitativa para redefinir los procesos bacterianos esenciales e identificar objetivos farmacológicos superiores.
• Este enfoque mejora el descubrimiento de nuevos agentes antibacterianos al enfocarse en genes cuya inhibición parcial impacta gravemente en la aptitud bacteriana.
• La vulnerabilidad genética diferencial entre las cepas de Mtb ofrece información sobre las respuestas a los medicamentos específicas de la cepa y los mecanismos potenciales de resistencia.