La deficiencia humana de TBK1 conduce a la autoinflamación inducida por la muerte celular por TNF

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La TANK binding kinase 1 (TBK1) es crucial para regular las vías de señalización inmune, incluida la muerte celular inducida por IFN-I, NF-κB y TNF.
• La deficiencia de TBK1 es letal en ratones, lo que sugiere un papel vital en el desarrollo y la inmunidad.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias in vivo de las mutaciones homocigotas de pérdida de función en TBK1 en humanos.
• Elucidar los mecanismos subyacentes a la autoinflamación en pacientes con deficiencia de TBK1.
• Evaluar el potencial terapéutico de la muerte celular inducida por el TNF.

Principales métodos:

• Análisis genético de familias consanguíneas para identificar mutaciones homocigotas de TBK1.
• Evaluación de las respuestas inmunológicas, incluida la inducción de IFN-I e IL-6, en pacientes.
• Estudios in vitro en los que se utilizaron fibroblastos derivados de pacientes para analizar las tasas de necroptosis.
• Análisis ex vivo de marcadores de muerte celular (CC3) en la sangre del paciente.
• Ensayos terapéuticos in vivo con tratamiento anti-TNF.

Principales resultados:

• Se identificaron cuatro pacientes de tres familias con mutaciones homocigotas de TBK1 con pérdida de función.
• Los pacientes presentaron autoinflamación crónica y sistémica pero carecían de infecciones virales graves.
• La pérdida de TBK1 condujo a una inducción de IFN-I deteriorada pero suficiente y a una inducción de IL-6 en gran medida intacta.
• La autoinflamación fue impulsada por un aumento de la muerte celular dependiente de RIPK1 inducida por TNF (necroptosis) in vitro y un aumento de la CC3 in vivo.
• El tratamiento anti-TNF redujo la inflamación sistémica y mejoró los síntomas clínicos.

Conclusiones:

• Las mutaciones homocigotas de pérdida de función de TBK1 causan un síndrome autoinflamatorio distinto en humanos.
• TBK1 juega un papel crítico en la prevención de la muerte celular inducida por el TNF y el mantenimiento de la homeostasis inmune.
• Dirigirse a la muerte celular inducida por el TNF es una estrategia terapéutica viable para la autoinflamación asociada a la deficiencia de TBK1.