La expansión conformacional de Tau en los condensados promueve la agregación irreversible

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología celular
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• La separación de fase líquido-líquido (LLPS) es crucial para los procesos celulares, pero puede conducir a la enfermedad cuando es aberrante.
• Las enfermedades de plegamiento erróneo de proteínas, como el Alzheimer, están relacionadas con transiciones de fase anormales y formación de agregados.
• Comprender los impulsores moleculares de las transiciones de fase patológicas es crítico.

Objetivo del estudio:

• Para investigar los mecanismos moleculares de la proteína Tau LLPS.
• Determinar cómo el LLPS afecta la conformación Tau y la propensión a la agregación.
• Para aclarar el papel de LLPS en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Técnicas de espectroscopia de una sola molécula, incluida la transferencia de energía de resonancia Förster de una sola molécula (smFRET) y la espectroscopia de correlación de fluorescencia (FCS).
• Monitoreo de los cambios intramoleculares e intermoleculares dentro de Tau durante el LLPS.
• Utilizando mutaciones Tau asociadas a la enfermedad (P301L, P301S) para estudiar la agregación acelerada.

Principales resultados:

• Tau LLPS hace que las regiones terminales N y C se extiendan, exponiendo la región de unión de microtúbulos.
• Estos cambios conformacionales promueven las interacciones intermoleculares y la formación de grupos de Tau a nanoescala.
• Las mutaciones relacionadas con la enfermedad aceleran significativamente la fibrilación Tau, probablemente a través del agrupamiento mediado por LLPS.

Conclusiones:

• Tau LLPS induce cambios conformacionales que facilitan la agregación patológica.
• La separación de fase Tau aberrante es un mecanismo clave en las enfermedades neurodegenerativas.
• Estos hallazgos ofrecen información molecular sobre la transición de condensados funcionales a agregados de enfermedades.