Contribución de la variante rara a la enfermedad humana en 281.104 exomas del Biobanco del Reino Unido

Área de la Ciencia:

• La genética
• Medicina genómica
• Enfermedad humana

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identifican variantes comunes relacionadas con la enfermedad.
• El papel de las variantes raras en las enfermedades comunes es en gran medida inexplorado.
• El Biobanco del Reino Unido ofrece extensos datos fenotípicos y genéticos para estudios a gran escala.

Objetivo del estudio:

• Investigar la asociación entre las variantes raras de codificación de proteínas y una amplia gama de fenotipos humanos.
• Evaluar la utilidad del análisis de colapso basado en genes para la detección de efectos de variantes raras.

Principales métodos:

• Datos de secuenciación de exomas de 269,171 participantes del Biobanco del Reino Unido de ascendencia europea.
• Se realizaron análisis de colapso basados en genes en 17.361 fenotipos binarios y 1.419 cuantitativos.
• Los análisis específicos de los antepasados y de los antepasados incluyeron a 11.933 participantes de ascendencia no europea.

Principales resultados:

• Se identificaron 1.703 asociaciones genético-fenotípicas significativas para rasgos binarios, con una proporción de probabilidades mediana de 12,4.
• El 83% de estas asociaciones no fueron detectables utilizando pruebas de una sola variante, lo que pone de relieve el poder de los métodos de colapso.
• Las asociaciones se enriquecieron para los rasgos de pérdida de función y los objetivos farmacológicos aprobados.

Conclusiones:

• Las variantes raras juegan un papel sustancial en las enfermedades humanas comunes.
• El análisis de colapso basado en genes es un enfoque poderoso para detectar efectos de variantes raras, especialmente con alta heterogeneidad alélica.
• Los hallazgos proporcionan información valiosa para el descubrimiento de medicamentos y la medicina de precisión.