La retención mitocondrial eritroide activa el interferón tipo I dependiente del mieloide en el LES humano

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• Hematología

Sus antecedentes:

• La disfunción mitocondrial está implicada en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (LES).
• La eliminación programada de las mitocondrias es crucial durante la maduración de los glóbulos rojos en los mamíferos.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de los defectos de eliminación mitocondrial en el LES.
• Elucidar el mecanismo subyacente a la acumulación de glóbulos rojos que contienen mitocondrias en pacientes con LES.

Principales métodos:

• Análisis de la maduración de las células eritroides humanas.
• Investigación de la señalización del factor inducible a la hipoxia (HIF) y su impacto en el sistema ubiquitinoproteasómico (UPS) y la autofagia.
• Cuantificación de glóbulos rojos que contienen mitocondrias (glóbulos rojos Mito+) en pacientes con LES.
• Evaluación de la producción de interferón de tipo I (IFN) y las firmas genéticas estimuladas por IFN (ISG).

Principales resultados:

• Se identificó un defecto en la eliminación mitocondrial programada en el LES.
• El interruptor metabólico mediado por HIF activa el UPS, lo que precede y permite la eliminación autofágica mitocondrial durante la maduración de las eritroides.
• El deterioro del aclaramiento mitocondrial conduce a la acumulación de glóbulos rojos Mito+ en pacientes con LES, que se correlaciona con la actividad de la enfermedad.
• La internalización de los glóbulos rojos Mito+ por los macrófagos induce la producción de IFN tipo I a través de la activación de cGAS.
• Los pacientes con LES con glóbulos rojos Mito+ y anticuerpos opsonizantes presentan firmas ISG elevadas.

Conclusiones:

• El aclaramiento mitocondrial defectuoso durante la eritropoyesis contribuye a la patogénesis del LES.
• Los glóbulos rojos Mito+ sirven como un biomarcador potencial para la actividad de la enfermedad de LES y la inducción de IFN de tipo I.
• La orientación de las vías de eliminación mitocondrial puede ofrecer estrategias terapéuticas para el LES.