Conocimientos estructurales sobre la unión y la entrada al receptor del virus de la hepatitis C

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Biología celular

Sus antecedentes:

• El virus de la hepatitis C (VHC) causa enfermedad hepática crónica, cirrosis y cáncer de hígado, que afecta a más de 70 millones de personas en todo el mundo.
• Las glicoproteínas E1 y E2 de la envoltura del VHC median la entrada viral, pero el mecanismo preciso sigue sin estar claro.
• Los anticuerpos neutralizantes a menudo se dirigen a la interacción de la glicoproteína E2 con el gran bucle extracelular del receptor CD81 (CD81-LEL).

Objetivo del estudio:

• Elucidar los mecanismos estructurales y moleculares de la entrada del VHC.
• Investigar el papel del pH y la unión a CD81 en la interacción entre el VHC E2 y el CD81-LEL.
• Determinar la base estructural para la fusión de la membrana mediada por E2.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de los complejos E2.
• Se realizaron estudios de mutagenesis en los principales residuos de E2.
• Los ensayos de flotación de liposomas evaluaron la interacción de E2 con las membranas.

Principales resultados:

• Un pH bajo aumenta la unión de CD81-LEL a la glicoproteína E2.
• Las estructuras cristalinas revelaron cambios conformacionales en E2 al unirse a CD81-LEL, desplazando los residuos 418-422 y extendiendo un bucle interno (520-539).
• Los residuos específicos de E2 (Tyr529, Trp531, Ile422) son cruciales para la interacción de la membrana, que es promovida por el bajo pH y el CD81-LEL.

Conclusiones:

• La acidificación y la unión a CD81-LEL inducen un desplazamiento conformacional en E2.
• Este cambio de conformación inicia E2 para la fusión de la membrana, lo que representa un paso clave en la entrada del VHC.
• Los hallazgos proporcionan un modelo molecular para la interacción de la membrana celular del HCV con el huésped.