Los polimorfismos de repetición de codificación de proteínas forman fuertemente diversos fenotipos humanos

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología humana
• La bioinformática

Sus antecedentes:

• Muchas proteínas humanas presentan dominios con tamaños variables o números de copia debido a números variables de repeticiones en tándem (VNTR) en los exones codificadores de proteínas.
• El impacto fenotípico de los VNTR sigue siendo en gran medida inexplorado debido a los desafíos para medir con precisión estos elementos genéticos repetitivos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevos métodos computacionales para estimar las longitudes de VNTR a partir de datos de secuenciación de exomas completos (WES).
• Imputar alelos VNTR en haplotipos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para estudios de asociación genética a gran escala.
• Investigar las asociaciones entre los VNTR comunes y una amplia gama de fenotipos humanos.

Principales métodos:

• Desarrollo de algoritmos para inferir longitudes VNTR directamente de los datos WES.
• Implementación de técnicas de imputación para integrar los datos del VNTR con la información existente sobre el haplotipo del SNP.
• Análisis del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 118 VNTRs que alteran proteínas en 786 fenotipos en la cohorte del Biobanco del Reino Unido (n=415,280).

Principales resultados:

• Identificación de fuertes asociaciones entre los VNTR comunes y numerosos fenotipos humanos, incluida la altura, la morfología del cabello y varios biomarcadores de salud.
• Descubrimiento de algunas de las asociaciones más significativas reportadas hasta la fecha para variantes genéticas comunes con rasgos humanos.
• Demostración de que la incorporación de VNTR de gran efecto mejora el mapeo fino de las asociaciones a mutaciones específicas de codificación de proteínas dentro de los genes.

Conclusiones:

• Los VNTR representan una fuente significativa, aunque anteriormente subestimada, de variación genética que influye en los fenotipos humanos.
• Los métodos desarrollados permiten el estudio sistemático de los VNTR, desbloqueando información sobre su papel en la salud humana y las enfermedades.
• Estos hallazgos ponen de relieve la importancia de considerar variantes estructurales altamente polimórficas en los análisis moleculares y fenotípicos.