El ciclo de conformación de la prestina subyace a la electromotilidad de las células ciliadas externas

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Biofísica molecular
• Neurociencia auditiva

Sus antecedentes:

• La prestina (SLC26A5) es una proteína motora dependiente de voltaje esencial para la función de las células ciliadas externas y el amplificador coclear, crítico para la audición de los mamíferos.
• El deterioro o el nocaut de la prestina conduce a una grave pérdida auditiva, lo que subraya su importancia.
• El mecanismo preciso por el cual el prestín detecta el voltaje y genera movimiento (electromotilidad) sigue siendo poco conocido.

Objetivo del estudio:

• Elucidar la estructura de alta resolución de la prestina de los mamíferos en varios estados funcionales.
• Para entender cómo el prestín detecta el voltaje y lo transduce en movimiento mecánico.
• Investigar el papel de los aniones y fármacos como el salicilato en la función y conformación de la prestina.

Principales métodos:

• Para determinar la estructura de la prestina del delfín se empleó la criomicroscopia electrónica de una sola partícula (crio-EM).
• Se resolvieron seis conformaciones distintas de prestina.
• Se realizaron ensayos funcionales para evaluar el impacto de la unión aniónica y el salicilato en la electromotilidad de la prestina.

Principales resultados:

• El estudio determinó las estructuras del prestín del delfín en seis estados distintos, revelando un complejo paisaje conformacional.
• Los estados conformacionales de Prestin son sintonizables por aniones unidos (Cl- o SO42-), que interactúan con residuos cargados y dipolos helicoidales para formar un sensor de voltaje dinámico.
• El salicilato, un inhibidor de la prestina, se une al sitio del anión e inmoviliza la proteína, interrumpiendo su función.
• Se propuso un nuevo mecanismo para la expansión del área, que implicaba reorganizaciones acopladas en el sensor de voltaje y la interfaz proteína-membrana.

Conclusiones:

• El anión unido y sus elementos proteicos asociados actúan como un sofisticado sensor de voltaje en la prestina.
• Las reorganizaciones estructurales revelan un nuevo mecanismo para la expansión de la superficie y la electromobilidad de Prestin.
• Estos hallazgos distinguen a la prestina de otros transportadores SLC26 y explican la especialización evolutiva del amplificador coclear.