Diversas alteraciones asociadas con la resistencia a la inhibición de KRAS ((G12C)

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genética

Sus antecedentes:

• Los inhibidores de KRAS ((G12C) muestran una eficacia modesta en el cáncer de pulmón, pero los mecanismos de resistencia no están claros.
• Comprender la resistencia es crucial para mejorar los resultados de los pacientes con terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar la base genética de la resistencia adquirida a los inhibidores de KRAS ((G12C) en pacientes con cáncer de pulmón.
• Identificar las estrategias potenciales para superar la resistencia a la terapia dirigida KRAS ((G12C).

Principales métodos:

• Análisis de muestras tumorales comparadas antes y después del tratamiento de 43 pacientes tratados con sotorasib.
• Se utilizaron modelos de xenotransplantes y líneas celulares derivados de pacientes para estudios preclínicos de resistencia.
• Se empleó la secuenciación de una sola célula para analizar los mecanismos de resistencia a nivel celular.

Principales resultados:

• En 27 pacientes se identificaron alteraciones emergentes del tratamiento en los genes KRAS, NRAS, BRAF y otros.
• Los modelos preclínicos mostraron resistencia asociada con mutaciones secundarias de RAS y/ o BRAF, evitando la inhibición de KRAS (G12C).
• La coorientación de los intermediarios de señalización de ERK mejoró los efectos antiproliferativos en modelos resistentes.

Conclusiones:

• La resistencia adquirida a los inhibidores de KRAS ((G12C) es impulsada por diversas alteraciones genéticas, incluidas las mutaciones secundarias de RAS / BRAF.
• Las estrategias de combinación dirigidas a la señalización ERK pueden superar la resistencia adquirida.
• Se necesitan ensayos clínicos adicionales para evaluar estos hallazgos en una población de pacientes más amplia.