Las estructuras del complejo HER2-HER3-NRG1β revelan una interfaz dinámica de dímeros

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Oncología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Los receptores humanos del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2) y HER3 forman un complejo pro- oncogénico crítico al unirse a la neuregulina- 1β (NRG1β).
• El mecanismo preciso de la interacción HER2-HER3 y su base estructural han permanecido elusivo debido a la falta de datos estructurales.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo estructural de la heterodimerización HER2-HER3 sobre la unión NRG1β.
• Investigar el impacto de las mutaciones oncogénicas y de los anticuerpos terapéuticos en la estructura y dinámica del complejo HER2-HER3.

Principales métodos:

• Se utilizó microscopía criolectrónica (crio-EM) para determinar la estructura del dímero HER2-HER3 ligado a NRG1β de casi toda su longitud.
• Análisis estructural de un mutante oncogénico HER2 ((S310F) y su interacción con HER3, NRG1β y anticuerpos terapéuticos (trastuzumab, pertuzumab).

Principales resultados:

• El estudio reveló una dinámica inesperada en la interfaz de dimerización HER2-HER3, con el brazo de dimerización HER3 sin resolver en presencia de apo HER2.
• Se observó una interacción compensatoria en el mutante HER2 (S310F), estabilizando la interfaz dimérica.
• Mientras que tanto HER2-HER3 como HER2 ((S310F) -HER3 se unen al trastuzumab, el complejo mutante pierde afinidad por el pertuzumab, lo que indica mecanismos de unión al fármaco diferentes.

Conclusiones:

• Los hallazgos ponen de relieve la dinámica intrínseca del heterodímero HER2-HER3 y cómo la ocupación del ligando se detecta alostericamente en la interfaz de dimerización.
• Los agentes terapéuticos, como el trastuzumab, explotan estas dinámicas de receptores, de manera similar a como lo hacen las mutaciones oncogénicas.
• Los conocimientos estructurales proporcionan una base para comprender la formación del complejo HER2-HER3 y su modulación por mutaciones y terapias dirigidas.