Las pantallas CRISPR revelan los núcleos de señal para la licencia de nutrientes de la inmunidad de las células T

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Metabolismo de las células
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los nutrientes son reguladores críticos de la inmunidad adaptativa.
• La integración de las señales de nutrientes ambientales con las vías inmunológicas, en particular el objetivo mecanicista de la vía del complejo de rapamicina 1 (mTORC1), sigue siendo incompleta.
• mTORC1 es un regulador central del metabolismo celular y la función de las células inmunes.

Objetivo del estudio:

• Identificar los módulos reguladores que controlan la señalización mTORC1 dependiente de los nutrientes y de los receptores inmunes en las células T reguladoras (Treg) de ratón.
• Aclarar los mecanismos mediante los cuales se integran las señales ambientales para la regulación inmune.
• Comprender las funciones de los reguladores identificados en la función de las células T y la tolerancia inmune.

Principales métodos:

• Cribado CRISPR de todo el genoma en células T (Treg) reguladoras de ratón.
• Análisis de la red de interacción entre proteínas.
• Estudios in vivo que evalúan la preparación de las células T, la función supresora, la inflamación y la inmunidad antitumoral en modelos de ratón.

Principales resultados:

• Se identificó que SEC31A promueve la activación de mTORC1 mediante la estabilización del componente GATOR2 SEC13.
• Pérdida de SEC31A, deterioro de la función primaria de las células T y supresión de Treg en ratones.
• Se encontró que el complejo SWI/SNF restringe la expresión de CASTOR1, aumentando la activación de mTORC1.
• El complejo SAGA asociado al CCDC101 inhibe el mTORC1, limitando la expresión del transportador de nutrientes y manteniendo la quiescencia de las células T.
• La deleción específica de Ccdc101 en las células Treg condujo a una inflamación incontrolada pero a una mayor inmunidad antitumoral.

Conclusiones:

• Los mecanismos epigenéticos y post-traductivos regulan la actividad de mTORC1 a través de transportadores de nutrientes, sensores y transductores en respuesta a las señales inmunes.
• Los complejos SEC31A, SWI / SNF y SAGA juegan un papel fundamental en la modulación de la inmunidad de las células T y la tolerancia inmune.
• Comprender estas vías de detección de nutrientes es crucial para autorizar la inmunidad de las células T y establecer la tolerancia inmune.