El estrés transcripcional impulsado por el aldehído desencadena una respuesta de daño anoréxico al ADN

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• Toxicología

Sus antecedentes:

• El daño endógeno al ADN interrumpe procesos celulares como la transcripción.
• El síndrome de Cockayne, una enfermedad humana, carece de esta respuesta al daño del ADN debido a mutaciones en las proteínas CSA o CSB.
• Se desconoce la fuente del daño endógeno del ADN y su relación con las características degenerativas del síndrome de Cockayne.

Objetivo del estudio:

• Para identificar la fuente del daño endógeno del ADN.
• Para investigar las consecuencias fisiológicas de este daño.
• Comprender el papel de la proteína CSB en la protección contra el daño al ADN inducido por el formaldehído y los síntomas asociados.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con déficit en el aclaramiento de formaldehído (Adh5-/-) y CSB (Csb(m/m)).
• Se empleó secuenciación de ARN de una sola célula para analizar cambios en la expresión génica.
• Se ha administrado tratamiento con anticuerpos anti-GDF15 para evaluar los efectos terapéuticos.

Principales resultados:

• Los ratones sin aclaramiento de formaldehído y CSB mostraron caquexia, neurodegeneración e insuficiencia renal, imitando el síndrome de Cockayne.
• El estrés transcripcional inducido por formaldehído aumentó la regulación del péptido anorexiógeno GDF15 en las células del túbulo proximal del riñón.
• El tratamiento con anticuerpos anti-GDF15 mejoró la caquexia en los ratones estudiados.

Conclusiones:

• La proteína CSB protege contra el daño del ADN por el formaldehído endógeno en el riñón y el cerebro.
• La regulación al alza de GDF15 contribuye a la caquexia en el síndrome de Cockayne y a la pérdida de peso potencialmente inducida por la quimioterapia.
• Esta respuesta celular puede haber evolucionado para promover la aversión a las genotoxinas en los alimentos.