Los fosfolípidos oxidados promueven la NETosis y la trombosis arterial en la deficiencia de LNK

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Inmunología
• Hematología

Sus antecedentes:

• La proteína LNK / SH2B3 regula la señalización de Janus kinase / transductor de señal y activador de la transcripción (JAK / STAT).
• Un polimorfismo LNK común (R262W) está relacionado con la neutrofilia, la trombocitosis y la enfermedad arterial coronaria.
• La deficiencia de LNK en ratones conduce a agregados de plaquetas y neutrófilos, aterosclerosis acelerada y trombosis, lo que sugiere un papel para las trampas extracelulares de neutrófilos (NET).

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las NET en la aterosclerosis y la trombosis en ratones con deficiencia de Lnk hematopoyético.
• Explorar el mecanismo por el cual la deficiencia de LNK promueve la NETosis, que involucra fosfolípidos oxidados (OxPL).
• Evaluar la relevancia de estos hallazgos en sujetos humanos con mutaciones genéticas específicas.

Principales métodos:

• Ratones reproductores con deficiencia combinada de Lnk y PAD4 (una enzima esencial para la NETosis).
• Trasplante de médula ósea en ratones Ldlr-/- para evaluar la atherothrombosis.
• Utilizando células pluripotentes derivadas de células madre humanas inducidas y datos del Biobanco del Reino Unido para confirmar la relevancia humana y las asociaciones clínicas.

Principales resultados:

• Los ratones con deficiencia de Lnk presentaron trombosis acelerada y NETosis, que fue revertida por la deficiencia de PAD4.
• Las plaquetas y los neutrófilos con deficiencia de Lnk mostraron una mayor interacción y NETosis, mediada por fosfolípidos oxidados (OxPL).
• E06-scFv, un fragmento de anticuerpo dirigido a OxPL, revirtió la NETosis, la aterosclerosis y la trombosis en ratones con deficiencia de Lnk. Los estudios en humanos confirmaron un aumento de la NETosis con el genotipo LNK ((TT) y relacionaron el alelo LNK R262W con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria en portadores de la mutación JAK2VF.

Conclusiones:

• La deficiencia de Lnk hematopoyética promueve la NETosis y la trombosis arterial a través de una vía dependiente de OxPL.
• La función LNK reducida debido a la variante R262W promueve la NETosis y eleva el riesgo de enfermedad arterial coronaria en individuos con mutaciones JAK2VF.
• La orientación de OxPL puede ofrecer beneficios terapéuticos para la enfermedad arterial coronaria en poblaciones específicas genéticamente definidas.