Estructura de los filamentos patológicos TDP-43 de la ELA con FTLD

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La agregación anormal de la proteína de unión al ADN TAR 43 kDa (TDP-43) es una característica patológica clave en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración lobar frontotemporal (DTF).
• La comprensión actual de las estructuras agregadas de TDP-43 en enfermedades neurodegenerativas es limitada, lo que dificulta el desarrollo de terapias dirigidas.
• Actualmente no hay tratamientos modificadores de la enfermedad o métodos de diagnóstico temprano disponibles para estas afecciones.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de alta resolución de los agregados patológicos TDP-43 que se encuentran en los cerebros de individuos con ELA y FTLD.
• Esclarecer la arquitectura molecular de los filamentos TDP-43 y compararlos con las estructuras formadas in vitro.

Principales métodos:

• Se empleó microscopía criolectrónica (cryo-EM) para analizar el TDP-43 agregado de las cortizas frontal y motora de dos individuos diagnosticados con ELA y FTLD.
• El análisis estructural se centró en identificar el pliegue y la disposición de TDP-43 dentro de los filamentos tipo amiloide.

Principales resultados:

• Se identificó una estructura de filamento amiloide idéntica tanto en las regiones cerebrales como en los individuos estudiados.
• El núcleo de filamento ordenado, que abarca los residuos 282-360 del dominio de baja complejidad de TDP-43, adopta un nuevo pliegue de doble espiral.
• Este pliegue único carece de estructura amiloide transversal β debido a la longitud restringida de la hebra β y a la ausencia de apilamiento de la hoja β, con superficies distintas que sugieren posibles sitios de unión de ligando.

Conclusiones:

• La estructura determinada de los filamentos patológicos TDP-43 proporciona información crítica sobre la patogénesis molecular de la ELA y la FTLD.
• Esta información estructural puede orientar el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas específicas para las proteinopatías TDP-43.