Las estructuras del receptor σ₂ permiten el acoplamiento para el descubrimiento de ligandos bioactivos

Área de la Ciencia:

• Farmacología y Biología Estructural
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• El receptor sigma-2 es un objetivo clave en la imagenología del cáncer, los trastornos psiquiátricos y el dolor neuropático.
• La comprensión de las interacciones del receptor sigma-2 es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Determinar la estructura cristalina del receptor sigma-2 en complejo con ligandos conocidos.
• Utilizar estas estructuras para el cribado virtual a gran escala para identificar nuevos quimiotipos.
• Para investigar el papel del receptor sigma-2 en el dolor neuropático.

Principales métodos:

• Determinación de la estructura cristalina del receptor sigma-2 con roluperidona y PB28.
• La proyección virtual a gran escala de 490 millones de compuestos.
• Síntesis y ensayo de afinidad de 484 compuestos.
• Optimización de los compuestos de éxito para potencia y selectividad.
• Pruebas de eficacia in vivo en un modelo de ratón de dolor neuropático.

Principales resultados:

• Se identificaron 127 nuevos quimiotipos con afinidades > 1 μM, incluidos 31 con afinidades > 50 nM.
• Tres compuestos optimizados con afinidades de 3 a 48 nM y hasta 250 veces la selectividad sobre el receptor sigma-1.
• Se demostró que los potentes ligandos sigma-2 reducen la hipersensibilidad mecánica en un modelo de dolor neuropático.
• Posadas acopladas confirmadas a través de estructuras co-cristalinas de dos ligandos unidos al receptor sigma-2.

Conclusiones:

• El cribado basado en la estructura de bibliotecas ultragrandes permite el descubrimiento rápido de sondas in vivo.
• El receptor sigma-2 juega un papel importante en la nocicepción.
• Este enfoque facilita el estudio de objetivos biológicos poco explorados.