El microambiente determina el estado celular, la plasticidad y la respuesta a los medicamentos en el cáncer de...

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• La genómica

Sus antecedentes:

• Se conocen estados de expresión de ARN prognóstico significativos en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), pero sus factores, estabilidad y vínculos de respuesta terapéutica siguen sin estar claros.
• Comprender estos estados es crucial para desarrollar tratamientos efectivos para el PDAC.

Objetivo del estudio:

• Investigar sistemáticamente los impulsores, la estabilidad y las relaciones de respuesta terapéutica de los estados de expresión de ARN en PDAC.
• Desarrollar un marco para alinear los estados celulares entre los modelos in vivo y ex vivo.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN de una sola célula de biopsias metastásicas de PDAC y modelos de organoides coincidentes.
• Análisis comparativo de modelos in vivo y ex vivo para identificar sesgos específicos del cultivo.
• Experimentos funcionales para restablecer los factores relevantes in vivo y evaluar las respuestas a los fármacos.

Principales resultados:

• Identificación de un nuevo estado celular transcripcional intermedio de PDAC y microambientes tumorales distintos (TME).
• Demostración de sesgos específicos del cultivo en los estados de transcripción de las células cancerosas debido a señales de TME alteradas.
• Restauración de la heterogeneidad de expresión en modelos de cultivo y evidencia de la plasticidad del estado celular.
• Prueba de que la modulación no genética del estado celular influye en las respuestas a los medicamentos, revelando vulnerabilidades específicas del estado.

Conclusiones:

• Se estableció un marco para alinear los estados celulares en entornos in vivo y ex vivo.
• Se identificaron factores de plasticidad transcripcional en el PDAC.
• La manipulación del estado celular puede descubrir y atacar las vulnerabilidades de los fármacos en el PDAC.