Descubrimiento de ligandos basados en Synthon en bibliotecas virtuales de más de 11 mil millones de compuestos

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento de fármacos y química medicinal
• Química computacional
• Síntesis Química

Sus antecedentes:

• La detección de ligandos virtuales basada en la estructura es crucial para el descubrimiento temprano de fármacos.
• Las bibliotecas compuestas virtuales ultra grandes requieren métodos avanzados de selección.
• Los métodos existentes luchan por seguir el ritmo del rápido crecimiento de las bibliotecas químicas.

Objetivo del estudio:

• Para introducir V-SYNTHES, un enfoque modular basado en synthon para el cribado jerárquico.
• Permitir una selección eficiente de las bibliotecas químicas a escala gigante.
• Para acelerar la identificación de nuevas pistas de drogas.

Principales métodos:

• V-SYNTHES emplea una estrategia jerárquica y combinatoria.
• Identifica las combinaciones óptimas de andamio-síntono como puntos de partida.
• La elaboración iterativa de semillas selecciona moléculas completas con altas puntuaciones de acoplamiento.

Principales resultados:

• V-SYNTHES examinó más de 11 mil millones de compuestos, acoplando <0,1% para la identificación de plomo.
• Las pruebas de nuevos antagonistas cannabinoides arrojaron una tasa de éxito del 33%, incluidos los ligandos submicromolares.
• Los análogos optimizados mostraron una alta potencia (K_i=0,9 nM) y una selectividad para los receptores CB2/CB1.

Conclusiones:

• V-SYNTHES supera significativamente el cribado virtual estándar en eficiencia y tasa de aciertos.
• El enfoque es escalable, adaptable a varios algoritmos de acoplamiento y validado en objetivos de quinasa.
• Este método acelera el descubrimiento de plomo para grandes bibliotecas combinatorias.