El VLDLR y el ApoER2 son receptores para múltiples alfavirus

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología molecular
• Biología evolutiva

Sus antecedentes:

• Los virus alfa son virus transmitidos por artrópodos con un amplio rango de huéspedes, que infectan tanto a los vertebrados como a los invertebrados.
• La comprensión de los mecanismos de entrada de las células huésped del alfavirus es crucial, ya que los receptores pueden diferir significativamente entre las especies huésped.
• Estudios anteriores identificaron varios receptores de alfavirus, pero pocos se conservan en huéspedes vertebrados e invertebrados.

Objetivo del estudio:

• Identificar los receptores celulares conservados utilizados por los alfavirus para la entrada en la célula huésped.
• Investigar el papel del receptor de lipoproteína de muy baja densidad (VLDLR) y del receptor de apolipoproteína E 2 (ApoER2) en la infección por el alfavirus.
• Explorar el potencial de dirigirse a estos receptores para intervenciones terapéuticas contra las infecciones por alfavirus.

Principales métodos:

• Identificado VLDLR como un receptor del virus del bosque de Semliki.
• Interacción demostrada entre las glicoproteínas virales (E2-E1) y los dominios de unión a los ligandos (LBD) de VLDLR y ApoER2.
• Utilizó la expresión ectópica, partículas similares a los virus y proteínas de fusión / antagonistas que bloquean los receptores en modelos de cultivo celular (neuronas humanas y de ratón).
• Se evaluó el efecto protector in vivo de una proteína de fusión VLDLR LBD-Fc en un modelo de ratón recién nacido.
• Ortólogos funcionales del receptor del alfavirus investigados en especies de invertebrados (mosquitos, gusanos).

Principales resultados:

• VLDLR fue identificado como un receptor funcional para el virus del bosque de Semliki.
• Las glicoproteínas virales E2-E1 del virus del bosque Semliki, el virus de la encefalitis equina oriental y el virus Sindbis se unen a las LBD VLDLR y ApoER2.
• La expresión ectópica de VLDLR o ApoER2 facilitó la fijación y internalización del alfavirus.
• Una proteína de fusión VLDLR LBD-Fc y un antagonista de unión al ligando bloquearon la infección por el alfavirus en las neuronas cultivadas.
• La administración de proteínas de fusión VLDLR LBD-Fc confirió protección contra el virus del bosque de Semliki en ratones.
• Los ortólogos del VLDLR de los invertebrados funcionan como receptores del alfavirus.

Conclusiones:

• El receptor de lipoproteína de muy baja densidad (VLDLR) es un receptor celular clave para múltiples alfavirus, incluido el virus del bosque de Semliki.
• La infectividad del alfavirus a través de diversos huéspedes puede estar mediada por receptores de lipoproteína conservados como el VLDLR.
• Dirigirse al VLDLR presenta una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de las infecciones por alfavirus.