Asociaciones y reclasificaciones de variantes de arritmia en el estudio de secuenciación eMERGE-III

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Cardiología
• Genética clínica

Sus antecedentes:

• La secuenciación de genes de arritmia mendeliana en toda la población puede identificar portadores de variantes patógenas o probablemente patógenas (P/LP).
• La importancia clínica de estas variantes y sus fenotipos asociados, especialmente antes de la devolución de los resultados, sigue sin estar clara.
• Muchas variantes identificadas se clasifican como variantes de importancia incierta, lo que limita su utilidad clínica.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la prevalencia y el impacto clínico de las variantes P/LP en los genes de la arritmia mendeliana dentro de una cohorte de la población general.
• Evaluar la asociación entre las variantes identificadas y los fenotipos clínicamente significativos.
• Caracterizar las variantes de importancia incierta mediante estudios funcionales.

Principales métodos:

• El estudio incluyó la secuenciación de 109 genes de la enfermedad mendeliana en 21.846 participantes del estudio eMERGE-III sin indicación previa para pruebas genéticas.
• Los fenotipos se evaluaron utilizando registros electrónicos de salud y exámenes clínicos.
• Se realizaron estudios funcionales in vitro en 50 variantes de significado incierto.

Principales resultados:

• El 0,6% de los participantes llevaba variantes P/LP en los genes de la arritmia, exhibiendo una mayor carga de fenotipos de la arritmia.
• El regreso de los resultados condujo a nuevos diagnósticos en 12 de los 19 participantes con síndromes de arritmia hereditaria.
• La evaluación funcional reclasificó 8 variantes de importancia incierta para P/LP.

Conclusiones:

• La secuenciación del genoma en una amplia población identifica a los portadores de fenotipo positivo de las variantes genéticas del síndrome de arritmia congénita.
• La integración de la detección genómica, los datos del registro médico electrónico y los estudios funcionales ayudan a evaluar el riesgo de enfermedad de las variantes genéticas raras de la arritmia.
• Este enfoque mejora el rendimiento diagnóstico y la viabilidad clínica de las pruebas genéticas para las arritmias.