La estructura de Hsp90-p23-GR revela el mecanismo de remodelación del cliente Hsp90

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es un acompañante molecular crucial esencial para el plegamiento y la activación de numerosas proteínas cliente.
• El receptor glucocorticoide (GR) es una proteína cliente clave que depende en gran medida de Hsp90 para su actividad.
• Estudios anteriores indicaron que Hsp70 inhibe la unión del ligando GR, que Hsp90 y p23 restauran, pero el mecanismo molecular no estaba claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo molecular de la remodelación mediada por Hsp90 de la proteína cliente GR.
• Para presentar la estructura de la criomicroscopia electrónica (criomioscopia) del complejo de maduración humano GR-Hsp90-p23.
• Comprender cómo Hsp90 y su co-caperona p23 dictan los resultados de plegado específicos del cliente.

Principales métodos:

• Microscopía crioelectrónica (crio-EM) para determinar la estructura del complejo humano GR-Hsp90-p23.
• Análisis estructural para revelar la conformación de GR dentro del complejo Hsp90.
• Ensayos bioquímicos para evaluar el papel de la p23 en la estabilización de la GR y la mejora de la unión al ligando.

Principales resultados:

• La estructura cryo-EM revela el dominio de unión al ligando GR en una conformación plegada y unida al ligando dentro del lumen Hsp90.
• La cochaperona p23 estabiliza directamente la GR nativa a través de una hélice C-terminal, lo que conduce a una mejor unión de ligando.
• Esta estructura contrasta con los complejos desplegados cliente-Hsp90 observados anteriormente, destacando el control de plegado específico del cliente por Hsp90.

Conclusiones:

• Hsp90, con interacciones directas entre co-caperón y cliente, puede dictar resultados de plegado específicos para el cliente.
• El estudio presenta el primer ciclo de acompañamiento completo para cualquier cliente de Hsp90, detallando el mecanismo molecular de la remodelación de GR.
• Este trabajo proporciona información crítica sobre la regulación dinámica de las proteínas cliente por la maquinaria Hsp90.