ZEB2 da forma al paisaje epigenético de la aterosclerosis

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La epigenética
• La medicina molecular

Sus antecedentes:

• Las células del músculo liso (SMC) adoptan diversos fenotipos en la aterosclerosis, formando la mayor parte de las células de la placa.
• Comprender la regulación epigenética y transcripcional de estos cambios de estado celular es crucial para el riesgo de enfermedad arterial coronaria (CAD).

Objetivo del estudio:

• Investigar el gen causal y los mecanismos celulares subyacentes a una señal compleja de estudio de asociación de todo el genoma de CAD en 2q22.3.
• Para aclarar cómo los factores de transcripción en los loci asociados influyen en los fenotipos de SMC y el riesgo de CAD.

Principales métodos:

• Utilizó la edición del genoma y el epigenoma CRISPR-Cas9 para identificar los genes causales y los elementos reguladores.
• Profiles epigenéticos y transcriptómicos de una sola célula empleados en modelos murinos y SMC humanas.
• Investigó la función del factor de transcripción ZEB2 en las transiciones fenotípicas de SMC.

Principales resultados:

• Las señales genéticas de CAD en 2q22.3 se encuentran dentro de los potenciadores de músculo liso para el factor de transcripción ZEB2.
• ZEB2 regula la transición SMC a través de la remodelación de la cromatina, impactando la señalización de Notch y TGF-β.
• La pérdida de ZEB2 deterioró la transición de SMC a un estado similar al de los fibroblastos, pero aceleró la formación de condromiocitos, imitando las placas de alto riesgo.

Conclusiones:

• ZEB2 se identifica como un nuevo gen de riesgo de CAD que influye en la vulnerabilidad de la placa a través de efectos epigenéticos directos.
• Dirigirse a ZEB2 presenta una nueva vía terapéutica para las enfermedades vasculares.