Las variantes comunes de los canales iónicos específicos de los antepasados predisponen a las arritmias inducidas por...

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• Electrofisiología
• Farmacogenómica

Sus antecedentes:

• Las variantes SCN5A S1103Y y R1193Q están relacionadas con el síndrome de QT largo.
• Estas variantes son comunes en poblaciones ancestrales específicas, cuestionando su potencial aritmogénico basal.
• El impacto de estas variantes en la repolarización cardíaca sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el efecto de la variante SCN5A S1103Y en los intervalos QT en los afroamericanos.
• Determinar el impacto de S1103Y y R1193Q en la duración del potencial de acción de los cardiomiocitos y la función de los canales iónicos.
• Comprender el papel de estas variantes en la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos.

Principales métodos:

• Análisis de los intervalos QT en participantes afroamericanos con la variante S1103Y utilizando registros electrónicos de salud.
• Se utilizaron cardiomiocitos pluripotentes inducidos derivados de células madre con variantes SCN5A de origen natural o modificadas por el genoma.
• Evaluación de la duración del potencial de acción al inicio y después de la prueba con el bloqueador de IKr dofetilida e I_Na-L.

Principales resultados:

• Los portadores de S1103Y no mostraron diferencias en los intervalos QT en comparación con los no portadores en una cohorte clínica.
• En los cardiomiocitos, S1103Y y R1193Q aumentaron la corriente de sodio tardía (I_Na-L) y casi duplicaron la I_Kr.
• Las células con las variantes S1103Y/ R1193Q mostraron una mayor sensibilidad a la dofetilida, prolongando la duración del potencial de acción y causando despolarizaciones posteriores.

Conclusiones:

• Las variantes comunes de SCN5A S1103Y y R1193Q no alteran la repolarización basal a pesar del aumento de I_Na-L.
• El aumento de I_Kr en los portadores de la variante puede mantener la repolarización normal, pero aumenta el riesgo durante el bloqueo de I_Kr.
• Los resultados subrayan la importancia de incluir poblaciones diversas en los estudios de reacciones adversas a los medicamentos.