Mecanismo de corrección CFTR por correctores plegables de tipo I

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las enfermedades de plegamiento erróneo de proteínas son numerosas, con pequeñas moléculas acompañantes que ofrecen potencial terapéutico.
• La terapia de la fibrosis quística ha sido revolucionada por los correctores CFTR que abordan los defectos de plegamiento de la mutación ΔF508.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo molecular de acción de los correctores CFTR aprobados por la FDA.
• Para determinar la base estructural de cómo funcionan el lumacaftor y el tezacaftor.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia electrónica (crio-EM) para visualizar la CFTR en complejo con lumacaftor o tezacaftor.
• Se utilizó la mutagénesis dirigida al sitio para investigar la importancia funcional del sitio de unión del fármaco.

Principales resultados:

• Las estructuras de Cryo-EM revelaron que tanto el lumacaftor como el tezacaftor se unen a una bolsa hidrofóbica dentro del primer dominio transmembrana (TMD1) de CFTR.
• Esta unión une cuatro hélices inestables en TMD1, estabilizando la estructura de la proteína.
• Las mutaciones dentro del sitio de unión identificado abolieron la eficacia de los fármacos, confirmando la relevancia funcional de los hallazgos estructurales.

Conclusiones:

• Los correctores CFTR estabilizan el dominio TMD1 durante la biogénesis temprana, previniendo la degradación prematura del mutante ΔF508-CFTR.
• Este mecanismo de estabilización rescata alostéricamente numerosas mutaciones causantes de enfermedades, ofreciendo una vía para tratar los trastornos de plegamiento incorrecto de proteínas.