Ritmo Metabólico Diurno Mediado por Rev-erb Miocárdico y Paradoja de la Obesidad

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Cronología
• El metabolismo molecular

Sus antecedentes:

• Los receptores nucleares Rev-erbα/β son componentes clave del reloj circadiano, implicados como objetivos farmacológicos para las enfermedades cardíacas.
• La función in vivo del Rev-erb cardíaco y su papel en la progresión de la enfermedad cardíaca humana aún no se han estudiado.
• La paradoja de la obesidad en la insuficiencia cardíaca carece de comprensión mecanicista.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel in vivo del Rev-erbα/β cardíaco en la función y enfermedad cardíaca.
• Para aclarar los mecanismos subyacentes a la paradoja de la obesidad en la insuficiencia cardíaca.
• Para explorar el vínculo entre la disfunción del reloj cardíaco y la miocardiopatía dilatada humana.

Principales métodos:

• Modelos de ratón con knockout Rev-erbα/β específico para el corazón (constitutivos e inducibles).
• Se han realizado análisis multiómicos (RNA-seq, ChIP-seq, proteómicos, metabolómicos) y experimentos de rescate dietético/farmacológico.
• Patrones de expresión génica del reloj cardíaco correlacionados con la gravedad de la miocardiopatía dilatada humana.

Principales resultados:

• KO cardíaco Rev-erbα/β inducido por miocardiopatía dilatada progresiva y insuficiencia cardíaca.
• El deterioro de la oxidación de los ácidos grasos y el aumento de la utilización de carbohidratos precedieron a la disfunción contráctil.
• La obesidad paradójicamente mejoró la disfunción cardíaca a través del aumento del suministro de lípidos, rescatando la expresión génica de la oxidación de lípidos.

Conclusiones:

• La coordinación temporal entre los ritmos circadianos y el metabolismo de los nutrientes es vital para la función miocárdica.
• La paradoja de la obesidad se explica por el aumento de la lipólisis adiposa y el suministro de lípidos cardíacos.
• Los cronotipos moleculares cardíacos y los bioenergéticos miocárdicos regulados por Rev-erb son objetivos potenciales de la cronoterapia para la insuficiencia cardíaca.