La vía cGAS-STING impulsa la inmunopatología IFN tipo I en el COVID-19

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Virología
• Patología

Sus antecedentes:

• La patogénesis del COVID-19 implica complicaciones pulmonares y extrapulmonares.
• Los interferones tipo I (IFN) juegan un doble papel en el COVID-19, con aumentos sostenidos en la fase tardía vinculados a resultados deficientes.
• La vía del estimulador cíclico de la GMP-AMP sintasa (cGAS) de los genes de interferón (STING) es crucial para la detección del ADN citosólico y la respuesta inmune.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de la vía cGAS-STING en las respuestas IFN de tipo I aberrantes en COVID-19.
• Para identificar los mecanismos celulares que impulsan la inflamación patológica en el COVID-19.
• Explorar el STING como un objetivo terapéutico potencial para el COVID-19.

Principales métodos:

• Perfilar las manifestaciones cutáneas de COVID-19 para identificar las firmas de IFN.
• Análisis de muestras de tejido pulmonar de pacientes con COVID-19 para la actividad de cGAS-STING.
• Utilizando un modelo de pulmón en chip para estudiar la infección por SARS-CoV-2 y la activación de cGAS-STING.
• Inhibición farmacológica de STING en un modelo de ratón de infección por SARS-CoV-2.

Principales resultados:

• Se identificó una firma IFN tipo I dependiente de STING en las lesiones cutáneas por COVID-19, mediadas por macrófagos cerca del endotelio dañado.
• La actividad cGAS-STING se correlacionó con las respuestas IFN de tipo I y la destrucción de tejidos en los pulmones por COVID-19.
• La infección por SARS-CoV-2 activó el cGAS-STING en las células endoteliales a través de la liberación de ADN mitocondrial, lo que condujo a la muerte celular y la producción de IFN.
• La inhibición de STING en ratones redujo significativamente la inflamación pulmonar inducida por SARS-CoV-2 y mejoró los resultados de la enfermedad.

Conclusiones:

• La vía cGAS-STING es un conductor crítico de las respuestas IFN patológicas de tipo I en COVID-19.
• La activación de las células endoteliales de cGAS-STING contribuye a la patología pulmonar del COVID-19.
• La inhibición de STING representa una estrategia terapéutica dirigida por el huésped prometedora para el COVID-19 grave.