El envejecimiento exacerba la pausa del ribosoma para interrumpir la proteostasis cotranslacional

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Gerontología
• Biología celular

Sus antecedentes:

• La proteostasis celular disminuye con la edad, lo que contribuye a las enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas.
• Los mecanismos por los cuales el envejecimiento deteriora la proteostasis no se comprenden completamente.
• Los polipéptidos nacientes representan un desafío significativo para la red de proteostasis.

Objetivo del estudio:

• Investigar la hipótesis de que la eficiencia traslacional alterada durante el envejecimiento contribuye al colapso de la proteostasis.
• Aclarar el papel de la pausa ribosómica y el control de calidad asociado a los ribosomas (RQC) en el proceso de envejecimiento.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de la cinética del alargamiento de la traducción en Caenorhabditis elegans y Saccharomyces cerevisiae envejecidos.
• Identificación de los sitios de pausa del ribosoma, incluidos los tramos polibásicos.
• Evaluación del aclaramiento y agregación del sustrato RQC en levaduras envejecidas.
• Correlación de la esperanza de vida con la pausa del ribosoma y el flujo de la vía RQC en mutantes de levadura.

Principales resultados:

• El envejecimiento altera la cinética de elongación de la traducción, exacerbando la pausa del ribosoma en sitios específicos en levaduras y gusanos.
• El aumento de la pausa de los ribosomas conduce a colisiones de ribosomas y activa la vía RQC.
• Las células de levadura envejecidas muestran deterioro del aclaramiento del sustrato RQC y aumento de la agregación.
• Los mutantes de levadura de larga vida presentan una reducción de la pausa ribosómica dependiente de la edad y un mayor flujo de RQC.
• Los polipéptidos nacientes con pausa ribosómica dependiente de la edad se enriquecen en agregados proteicos dependientes de la edad en C. elegans.

Conclusiones:

• El aumento de la pausa ribosómica durante el envejecimiento abruma la vía RQC, lo que lleva a la agregación de polipéptidos nacientes.
• Esta sobrecarga de RQC contribuye críticamente al deterioro de la proteostasis y al deterioro sistémico durante el envejecimiento.
• La eficiencia de la traducción y la RQC podrían ser estrategias potenciales para mitigar la disminución de la proteostasis relacionada con la edad.