El complejo lisosomal Rag-Regulator permite la piroptosis mediada por RIPK1 y Caspase-8 por Yersinia

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Inmunología
• Microbiología

Sus antecedentes:

• Las células huésped emplean vías de muerte celular para combatir la invasión de patógenos.
• Yersinia patógena inhibe TAK1 en los macrófagos, lo que lleva a la piroptosis dependiente de RIPK1 a través de la caspasa-8 y la escisión GSDMD.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos mediadores de la piroptosis dependiente de la caspasa-8 durante la infección por Yersinia.
• Para aclarar el papel del complejo lisosomal FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator en la muerte celular inflamatoria inducida por Yersinia.

Principales métodos:

• Pantalla CRISPR de todo el genoma para identificar los genes que regulan la piroptosis.
• Pruebas de coinmunoprecipitación para estudiar la formación de complejos proteicos.
• Análisis de la actividad de la GTPasa y la localización lisosómica de Rag-Ragulator.

Principales resultados:

• Una pantalla CRISPR reveló el supercomplejo lisosomal FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator como un regulador clave de la piroptosis.
• FADD, RIPK1 y caspase-8 fueron reclutados para el complejo Rag-Ragulator tras la infección por Yersinia.
• La fosforilación de RIPK1 y la activación de la caspasa-8 dependían de la actividad de la Rag GTPasa y del enlace lisosomal del Rag-Regulador, pero no de la señalización de mTORC1.

Conclusiones:

• El complejo lisosomal Rag-Ragulator es un mediador inesperado de la piroptosis inducida por Yersinia.
• Rag-Ragulator actúa como un centro de señalización, instruyendo la respuesta inflamatoria a la infección por Yersinia.
• Este hallazgo revela un nuevo vínculo entre la señalización metabólica lisosómica y las respuestas inmunes innatas.