Estructura de una enzima SAM radical dependiente de B12 en la biosíntesis de carbapenem

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Los carbapenems son antibióticos de último recurso críticos, vitales para el tratamiento de infecciones bacterianas graves como la neumonía adquirida en el hospital.
• La única cadena lateral hidroxietil C6 confiere resistencia a la inactivación de la β-lactamasa, lo que respalda la eficacia del carbapenem.
• Las enzimas radicales S-adenosilmetionina (SAM) dependientes de la cobalamina (B12), específicamente las metilasas radicales SAM (RSMT), sintetizan esta cadena lateral crucial.

Objetivo del estudio:

• Elucidar el mecanismo de las RSMT dependientes de B12 en la biosíntesis de carbapenem.
• Para presentar las estructuras cristalinas de rayos X de TokK, una enzima clave en la producción de asparenomicina A.
• Para visualizar el mecanismo radical empleado por estas enzimas durante la metilación secuencial.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar las estructuras de TokK.
• Las estructuras se obtuvieron en presencia y ausencia de un sustrato de carbapenam.
• Las estructuras capturaron los dos metalcofactores de la enzima.

Principales resultados:

• Las estructuras proporcionan una visualización detallada de un RSMT dependiente de B12 que utiliza un mecanismo radical.
• Se obtuvieron conocimientos sobre la estereoquímica de la metilación inicial de C6.
• El posicionamiento del sustrato se identificó como un factor clave que rige la tasa de eventos de metilación secuenciales.

Conclusiones:

• El estudio visualiza el mecanismo radical de los RSMT dependientes de B12 involucrados en la biosíntesis de carbapenem.
• Las ideas estructurales sobre TokK avanzan en nuestra comprensión del desarrollo de fármacos para carbapenem.
• Comprender estos mecanismos enzimáticos es crucial para el desarrollo de nuevos antibióticos.