Los genes del autismo convergen en el desarrollo asincrónico de clases de neuronas compartidas

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• El riesgo de trastorno del espectro autista (TEA) implica cientos de genes con diversas funciones.
• Las alteraciones cerebrales específicas y los fenotipos variables causados por estas mutaciones genéticas no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Identificar las anomalías de desarrollo específicas del tipo celular en los organoides de la corteza cerebral humana resultantes de la haploinsuficiencia en tres genes de riesgo de TEA: SUV420H1, ARID1B y CHD8.
• Investigar la convergencia fenotípica y la influencia del contexto genómico individual en la patología de los TEA.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos organoides de la corteza cerebral humana derivados de múltiples líneas celulares y donantes.
• Se realizó secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq) en más de 745.000 células.
• Se realizó un análisis proteómico de los organoides individuales y una tomografía del calcio para evaluar la actividad del circuito.

Principales resultados:

• La insuficiencia de haploína en SUV420H1, ARID1B y CHD8 condujo a un desarrollo asíncrono de las neuronas de proyección excitatoria GABAérgica y de capa profunda.
• Se implicaron distintas vías moleculares para cada gen, sin embargo, se observó convergencia fenotípica.
• Los defectos del desarrollo fueron consistentes en todas las líneas celulares, pero modulados por el contexto genómico individual.
• Cambios del desarrollo temprano correlacionados con la actividad anormal del circuito en modelos organoides.

Conclusiones:

• Los genes de riesgo de TEA pueden causar anomalías del desarrollo neurológico específicas del tipo de célula.
• Estas anomalías muestran convergencia en su contribución a la patología de TEA.
• El contexto genómico individual modula significativamente la expresividad de los defectos de desarrollo relacionados con el TEA.