La variante TBX5-G125R específica del paciente induce una profunda desregulación transcripcional y una disfunción...

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• Cardiología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• El síndrome de Holt-Oram, caracterizado por defectos cardíacos congénitos y anomalías en las extremidades, a menudo es causado por variantes patógenas en el gen TBX5.
• Una variante específica de error, TBX5-p.G125R, está relacionada con la fibrilación auricular de inicio temprano, destacando el papel crítico de TBX5 en la electrofisiología cardíaca.
• Comprender cómo este factor de transcripción alterado afecta la función cardíaca in vivo es crucial para dilucidar los mecanismos de la fibrilación auricular.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos in vivo mediante los cuales la variante TBX5-p.G125R contribuye a la fibrilación auricular.
• Analizar las consecuencias electrofisiológicas, transcriptómicas y epigenéticas de la variante TBX5-p.G125R en un modelo de ratón.

Principales métodos:

• Análisis de electrocardiogramas (ECG) de pacientes con el síndrome de Holt-Oram.
• Generación y caracterización electrofisiológica de un modelo de ratón portador de la variante TBX5-p.G125R (Tbx5^G125R).
• Perfiles transcriptómicos y epigenéticos completos (secuenciación de ARN, ATAC-seq, CUT&RUN) de los tejidos auriculares.

Principales resultados:

• Los ratones Tbx5^G125R mostraron arritmias auriculares, incluidas las sístolas adicionales y la susceptibilidad a la fibrilación auricular, reflejando los fenotipos de los pacientes.
• Mientras que la velocidad de conducción auricular no se vio afectada, los cardiomiocitos aislados mostraron un manejo alterado del calcio intracelular y potenciales de acción prolongados.
• Los análisis transcriptómicos y epigenéticos revelaron cambios generalizados en la expresión génica y la accesibilidad del elemento regulador en los cardiomiocitos auriculares, con unión de Tbx5 en los sitios accesibles.

Conclusiones:

• La variante TBX5-p.G125R altera significativamente la red reguladora de transcripción auricular y el paisaje epigenético in vivo.
• Estos cambios moleculares conducen a arritmias cardíacas características de la fibrilación auricular relacionada con TBX5.
• El estudio proporciona información crítica sobre la patogénesis de las arritmias asociadas con las variantes de TBX5.